https://hemerotecadigital.uanl.mx/files/original/471/21423/Respyn_Revista_de_Salud_Publica_y_Nutricion_2001_Vol_2_No_4_Octubre-Diciembre.pdf 87e68c786dfe9b4b103e1eafdb5121b3 PDF Text Text �DETERMINACION DE NIVELES DE PLOMO EN SANGRE EN MUJERES POTENCIALMENTE GESTANTES RESIDENTES DEL AREA METROPOLITANA DE MONTERREY (NUEVO LEON, MÉXICO) Pedro César Cantú Martínez y Rosalía Reyes Sánchez Facultad de Salud Pública y Nutrición (Universidad Autónoma de Nuevo León) E-mail: pcantu@ccr.dsi.uanl.mx Introducción En México se posee antecedentes de contaminación ambiental por plomo que conlleva al ostensible deterioro de la salud de la población expuesta (1). Particularmente en las zonas urbanas, donde las poblaciones en expansión y el desarrollo económico moderno crean problemas especiales relacionados con la salud y el ambiente, situación que es manifiesta hoy en día en urbes como la Ciudad de México, en el Area Metropolitana de Monterrey (Nuevo León), Ciudad Juárez (Chihuahua) (2,3,4,5) El Area Metropolitana de Monterrey es un centro de actividad humana e industrial donde llega la mayoría de los productos que son elaborados tanto en el país como también del extranjero. Su población ha crecido de manera importante y los asentimientos humanos urbanos en Monterrey y los ocho municipios conurbados, albergando a más del 85% de la población del estado de Nuevo León, (que es de 3, 834, 141 habitantes). Por concentrar una enorme población y desarrollo industriales genera una serie de problemas que repercuten en la vida económica, social y de salud en la población. De este conjunto de problemas destaca el de la contaminación, dado que incide directamente sobre la salud de la población. Este hecho ha traído consigo la generación de diversos contaminantes que requieren de vigilancia y control para evitar su efecto en la salud de la población. Este es el caso del plomo, metal que ha sido ampliamente utilizado en diversos procesos industriales y artesanales. Hoy en día ha quedado demostrado que los niveles de plomo en sangre que en algún tiempo se consideraron seguros, se asocian con déficits del coeficiente intelectual, retardo en el crecimiento y alteraciones de la audición.(6) El plomo se absorbe por ingestión, inhalación o piel. La relación entre la exposición y los niveles de plomo sanguíneo constituye un proceso dinámico en el cual el plomo que se encuentra en sangre representa el producto de exposiciones recientes, excreción y equilibrio con otros tejidos. De tal manera que las deficiencias en el individuo de hierro, proteínas, calcio y/o zinc, permiten la absorción con mayor facilidad el plomo.(7) Una vez que el plomo ingresa al organismo, se distribuye a los diferentes tejidos y particularmente en los huesos, ya que el comportamiento de este metal es similar en algunos aspectos al del calcio. El plomo se acumula en el tejido óseo en un 95% y éste se puede convertir en una reserva que mantiene el metal por períodos prolongados, hasta de 10 años, y que se puede liberar hacia el torrente sanguíneo, en especial durante el embarazo, la lactancia y el climaterio, colocando en riesgo a las mujeres y a sus hijos, ya que cruza fácilmente la barrera placentaria, y llega al feto y además es excretado hacia la leche materna. (8,9,10) �En el Area Metropolitana de Monterrey son pocos los estudios documentados al respecto (11,12,13), por lo cual este tipo de investigación, aún faltante en el concierto local, permitirá mejorar el conocimiento, tanto de la extensión del riesgo en mujeres potencialmente gestantes al plomo, y por ende en la población infantil; y de este modo estructurar medidas más efectivas para reducir el riesgo de exposición. Material y Métodos El estudio consistió en un muestreo por conveniencia de 69 mujeres potencialmente gestantes del Area Metropolitana de Monterrey (Nuevo León, México) durante Agosto-Diciembre del 2000; cuyo estado fuera saludable y entre 18 a 25 años de edad. A las cuales se les tomo una muestra de sangre de 50  L mediante capilar con anticoagulante (heparina). Para después ser analizados a través del equipo LEADCARE, previamente calibrado. Una vez obtenido los resultados de plomo en sangre de los sujetos de estudio, se procedieron a la tabulación y análisis de los mismos, utilizando el programa Statitix. Resultados Del total de mujeres potencialmente gestantes evaluadas, se encontró que estas tienen una edad promedio de 20 años y que el 75% de la población se encuentra por debajo de los 21 años, con una variación con respecto a la media de 1.67 años. Por otra parte el 55.1% de las mujeres estudiadas tienen su residencia en el municipio de Monterrey, el 26.1% en San Nicolás de los Garza, y el resto procede de las municipalidades de Guadalupe y San Pedro Garza García, con porcentajes del 14.5 y 4.3 respectivamente. Se halló que los niveles de plomo en la población estudiada correspondió un promedio de plomo en sangre de 4.5  gr/dl, con una variación con respecto a la media de 2.88  gr/dl de sangre. La oscilación de la cuantía de plomo en sangre registro un valor máximo de plomo en sangre de 16.6  gr/dl, mientras el valor mínimo explorado correspondió a 1.5  gr/dl. Por otra parte, el valor de plomo en sangre mayormente registrado en la población analizada refiere a 3  gr/dl. Así mismo se advierte que el 50% de la población esta por debajo de 4  gr/dl, y el 75% de la población de mujeres potencialmente gestantes estudiadas se encuentra por debajo de los 4.8  gr/dl. (Tabla 1). Tabla 1. Estadística Descriptiva de la Población de Mujeres Potencialmente Gestante Estudiada (Nivel de Plomo en  gr/dl de sangre) Estadístico Nivel de Plomo Media 4.52 Desviación Estándar 2.88 Mediana 4 Moda 3 Valor Máximo 16.6 Valor Mínimo 1.5 3er Cuartil 4.8 �Discusión Los niveles de plomo en sangre que se admiten como aceptables se han reformado a medida que ha se a agrandado el discernimiento de los secuelas tóxicas del metal en el hombre; en la actualidad el Centro de Control de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos, aconseja para la habitantes en general niveles por debajo de los 10  gr/dl de sangre. (14,15) Entre valores de 10 y 15  g/dl de sangre, se demanda cuidado e investigar las posibles orígenes de exposición para asir las disposición adecuadas. Por encima de 15  g/dl de sangre, el CDC indica una intervención que conlleve un tratamiento. En nuestro país se erige la NOM EM 004 SSA1-1999 como la Norma Oficial Mexicana de carácter obligatorio, y como criterio de referencia en la evaluación e investigación de los riesgos y daños a la salud de la población, originados por la contaminación ambiental debida al plomo. (16) Los valores que se usan como criterios para establecer los lindes de concentración de plomo en sangre son los siguientes: a) la concentración de plomo en sangre en niños (menores de 15 años) y mujeres embarazadas es de 10  g/dl de sangre; en tanto que, b) para la concentración de plomo en sangre en adultos (mayores de 15 años) es de 25  g/dl de sangre. Se observó en los resultados que el 100% de las mujeres potencialmente gestantes se encuentran con niveles de concentración de plomo en sangre por debajo de los criterios antes referidos, es decir, de 25 g/dl de sangre Sin embrago se examinó que tres mujeres potencialmente gestantes estudiadas manifestaron concentraciones de plomo en sangre superiores al criterio establecido por el Centro de Control de Enfermedades (CDC) en Atlanta, Georgia (Estados Unidos) de 10  gr/dl de sangre. Los valores referidos fuera de norma exhibieron concentraciones de 13.5,14.8 y 16.6  gr/dl de sangre; que representa el 4.3% de la población estudiada. Cuyos niveles de concentración conlleva a clasificarlas en la Categoría II (10 a 24  gr/dl) conforme al la NOM EM 004 SSA1-1999, de estar embarazadas; lo cual demandaría al menos una evaluación médica integral para disminuir el plomo en sangre y controlar o eliminar la fuente de exposición, así como la intervención de la autoridad competente. Este hallazgo en las concentraciones de plomo en sangre en mujeres potencialmente gestantes, contribuye a los estudios previamente existentes en el Area Metropolitana de Monterrey (Tabla 2). (17,18, 19) Tabla 2. Estudios realizados en el Area Metropolitana de Monterrey (Nuevo León) para determinar niveles de plomo en sangre Cantidad de sujetos de estudio Concentración media de plomo en sangre (Pb gr/dl) y su desviación estandar Autor (Año) 671 13.6; 17.42 (< 10 años) Junco-Muñoz, P. y N.D. ArrietaAlcalde (1993) 469 (8 a 82 años) 41.9 (17.9) Junco-Muñoz, P. et al. (1996) 151 hombres 15.91 (6.68) (hombres) �318 mujeres 12.06 (4.73) (mujeres) 30 (recién nacidos) 6.91 (6.26) López-Lara, B. et al. (2000) 69 (18 a 24 años) 4.52 (2.88) Presente investigación mujeres potencialmente gestantes Conclusiones Este tipo de investigación, aún faltante en el concierto local, permite mejorar el conocimiento, tanto de la extensión del riesgo en mujeres potencialmente gestantes al plomo como de las medidas más efectivas para reducirla. Los resultados de la toxicidad del plomo es producto a que es un ion bivalente, bastante similar al calcio. El plomo compite con el calcio en el metabolismo del hombre y ocasiona derivaciones lesivos sobre los sistemas hematopoyético, hepático, renal, reproductivo, gastrointestinal y nervioso. Además, el plomo se deposita en hueso, de manera análoga a como lo realiza el calcio. (20) Una mujer, por ejemplo, puede acumular vastos depósitos de plomo en los huesos, y aunque durante su vida pregestante halla sido considerada dentro de norma (< de 25  gr/dl). Este hecho, sobresale cuando esta misma se ha embarazado, ya que el plomo es desplazado del hueso y puede franquear la pared placentaria y factiblemente se secretaría mediante la leche materna; y por ende además, tener un valor superior a 10  gr/dl por lo cual se encontraría fuera de norma. Por último, futuras alteraciones se manifiestarían en posteriores años en los productos, tales como trastornos neuroconductuales. Resumen Se realizo un estudio de 69 mujeres potencialmente gestantes del Area Metropolitana de Monterrey, en el Estado de Nuevo León durante el período de Septiembre a Noviembre del 2000 para determinar la concentración de plomo en sangre. Las concentraciones de plomo de la población estudiada, correspondió un promedio de plomo en sangre de 4.2  gr/dl. El 4.3% de las mujeres potencialmente gestantes estudiadas manifestaron concentraciones de plomo en sangre por encima del criterio establecido por el Centro de Control de Enfermedades (CDC) en Atlanta, Georgia (Estados Unidos) de 10  gr/dl de sangre; y el 100% de ellas por debajo del límite establecido por la NOM EM 004 SSA1-1999 de 25  gr/dl de sangre. Palabras clave: Contaminación, Plomo, Mujeres, México, Monterrey Abstract One carries out a study of 69 women of the Metropolitan Area of Monterrey, in the State of Nuevo León during the period of September to November of the 2000 to determine the lead concentration �in blood. The concentrations of the studied population's lead, it corresponded a lead average in blood of 4.2 mgr/dl. 4.3% of the women studied manifested lead concentrations in blood above the approach settled down by the Center of Disease Control (CDC) in Atlanta, Georgia (United States) of 10 mgr/dl of blood; and 100% of them below the limit settled down by the NOM EM 004 SSA11999 of 25 mgr/dl of blood. Key words: Contamination, Lead, Women, Mexico, Monterrey Referencias 1. Hernández Avila, M. 1995. El plomo: un problema de salud pública en México. En Intoxicación por plomo en México: prevención y control [M.Hernández Avila y E. Palazuelos Rendón] Perspectivas en Salud Pública. INSP y Depto. Distrito Federal 13-24 pp 2. Jiménez, C., I. Romieu, E. Palazuelos, I. Muñoz, M. Cortez, A. Rivero, J. Catalán. 1993. Factores de exposición ambiental y plomo en sangre en niños de la ciudad de México. Sal. Púb. Méx., 35:599-606. 3. Rothenberg, S.I., L.Schnaas-Arrieta, I.A. Pérez-Guerrero, R. Hernández-Cervantes, S. MartínezMedina y E. Perroni-Hernández. 1993. Factores relacionados con el plomo en sangre en niños de 6 a 30 meses de edad en el estudio prospectivo de plomo en la Ciudad de México. Rev. Sal. Púb. Vol. 35, No.6: 592-598. 4. Rauda-Esquivel, L., LH Sanin, C Trimmer-Hernández, I. Muñoz y M Hernández-Avila 2000. Niveles de plomo en el binomio madre-hijo, veinticinco años después de ANAPRA. Revista Salud Fronteriza Vol. V. No. 1: 11-15. 5. Junco-Muñoz, P, R. Ottman, J. H. Lee, S.A. Barton, F. Rivas and R.M. Cerda-Flores 1996. Blood lead concentrations and associated factors in residents of Monterrey, Mexico Archives of Medical Research. Vol. 27. No. 4: 547-551 6. Hu, H. 1995. Revisión de los efectos de la exposición a plomo sobre la salud. . En Intoxicación por plomo en México: prevención y control [M.Hernández-Avila y E. Palazuelos Rendón] Perspectivas en Salud Pública. INSP y Depto. Distrito Federal 25-45 pp. 7. Schnaas, M. De L. 1998. Plomo y nutrición. Cuadernos de Nutrición. Ene-Feb. Vol. 21: No. 1: 912. 8. Rothenberg, S. I. Pérez-Guerrero, E. Perroni Hernández. 1990. Fuentes de plomo en embarazadas de la cuenca de México. Sal. Púb. Méx. Vol. 32: 6-32 9. González, T. 1997. Lactancia y plomo. Cuadernos de nutrición . Ene-Feb. Vol. 20: No.1: 46-49. 10. Sanin, L.E. y M. Hernández. 1996. Plomo en el niño amamantado. Salvia No5. 1 pp. 11. Junco-Muñoz, P. Y N.D. Arrieta-Alcalde.1993. Concentración de plomo en la sangre de los habitantes de la ciudad de Monterrey, N.L. Gac. Méd. Méx. Vol 129 No. 1 63-67pp. 12. Junco-Muñoz, P. et al., Op.cit. �13. López-Lara, B. P. C. Cantú Martínez, L. Hernández Arizpe y L. G. GómezGúzman.2000. Niveles de Plomo en Sangre en Recién Nacidos y su Relación con el Peso al Nacer. Revista Salud Pública y Nutrición Vol. 1 No. 2 14. CDC 1995. Intoxicación por plomo: de la detección a la prevención primaria. Sal. Púb. Méx. Vol.37, No. 3 264-276 15. SSA. 1994. Salud Ambiental. Hacia un nuevo pacto con la naturaleza. Cuadernos de Salud 6: 101 pp 16. NOM-EM-004-SSA1-1999 Salud ambiental. Criterios para la determinación de los niveles de concentración de plomo en la sangre. Acciones para proteger la salud de la población no expuesta ocupacionalmente. Métodos de prueba. 17. Junco-Muñoz, P. y N.D. Arrieta-Alcalde, Op.cit. 18. Junco-Muñoz, P. et al., Op.cit 19. López-Lara, B et al., Op.cit 20. Idem. El presente artículo es parte del proyecto de investigación "Determinación de los Niveles de Plomo en mujeres potencialmente gestantes" apoyado por el Programa de Apoyo ala Investigación Científica y Tecnológica "PAICYT", con el número de proyecto SA462-00. �EVALUACIÓN CLÍNICA, BIOQUÍMICA Y MOLECULAR DE UNA FAMILIA CON RECURRENCIA DE DEFECTOS DEL TUBO NEURAL. Rebeca T. Martínez Villarreal, Augusto Rojas Martínez, José G. Sánchez Hernández, Ulises Hernández Torres, Ivan Delgado Enciso y Rocío Ortíz López Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León E-mail: tmartinez@prounisev.uanl.mx Introducción Los defectos del tubo neural (DTN) son un grupo de malformaciones congénitas del cerebro y del cordón espinal. Dentro de estos defectos, los más comunes son la anencefalia y la raquisquisis. Estos defectos se producen durante los días 23 a 25 de la gestación y son debidos a fallas en el cierre del tubo neural a nivel del cerebro o del cordón espinal, respectivamente (1). Los DTN son un problema de salud pública mundial. En México, esta malformación adquiere frecuencias alarmantes. El Registro Internacional para el Monitoreo de las Malformaciones Congénitas (RIMMC) reporta que en 1994 hubo una tasa de 15.8 casos de anencefalia y 16.1 casos de espina bífida por 10,000 nacimientos registrados en este país. Estas frecuencias sólo son superadas por las reportadas para el norte de China (60/10,000 nacimientos) (2). En el estado de Nuevo León, la tasa de mortalidad por defectos congénitos en 1997 fue de 33.6 por 10,000 nacidos vivos registrados, representando la segunda causa de mortalidad después de la hipoxia neonatal. El 21% de estos decesos representaban DTN, estimándose una incidencia de 15 por 10,000 para esta malformación (3,4). Tradicionalmente, los DTN han sido considerados como defectos de herencia multifactorial con predilección para el sexo femenino. Una vez que ha ocurrido un caso en una familia, el riesgo estimado para recurrencia de DTN está relacionado con la prevalencia geográfica y el sexo del producto malformado. El riesgo de recurrencia oscila entre 3.7%, 4.5% y 8.3% en zonas de baja, mediana y alta prevalencia, respectivamente (5). Del porcentaje de mujeres con dos hijos afectados, se ha estimado que una de cada 10 podría tener un tercer producto con DTN (6), por lo que observar familias con tres o más casos es raro. Dentro de los factores asociados a los DTN, se ha observado que el déficit nutricional de folatos en el periodo pre-concepcional y el polimorfismo 677T del gen de la enzima N5,N10metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) (7) están asociados con mayor riesgo de DTN en los productos. Estos dos factores, extrínseco e intrínseco, tienen en común su participación en la biosíntesis de metionina a partir de homocisteína. Se ha determinado la reducción de la incidencia de esta patología en la madres tratadas preconcepcionalmente con folatos (8,9). Algunos polimorfismos genéticos para MTHFR han sido asociados con los DTN. La enzima MTHFR cataliza la reducción del cofactor N5,N10-metilentetrahidrofolato a N5-metiltetrahidrofolato, la principal forma de folato circulante y donadora de carbonos para la conversión de homocisteína en metionina (Figura 1). Los polimorfismos se deben a mutaciones en el gen de la enzima MTHFR (677C–T y 1298 A-C) que sustituyen alanina por valina y glutamina por alanina, respectivamente. La mutación ocasiona aumento de la termolabilidad y decremento de la actividad enzimática, con un subsecuente aumento de la homocisteína en sangre (10,11), la cual ha demostrado tener efectos embriotóxicos en pollo (12) y ratón (13). La frecuencia de la mutación 677T en la población mexicana, cercana al 50%, es una de las más altas del mundo (14). �Se presenta el estudio clínico, bioquímico y molecular de una familia con recurrencia de tres productos con DTN. Material y Métodos Descripción de la familia: Se trata de una familia con antecedente de 3 casos con DTN (dos con anencefalia y raquisquisis y uno con anencefalia aislada), un aborto y dos productos normales, estos últimos concebidos bajo la administración de folato pre-concepcional. La madre y el padre, de 28 años y 33 años respectivamente, son originarios de Doctor Arroyo, Nuevo León y residen en el municipio de Guadalupe, en el mismo estado, desde hace 23 años. Niegan consanguinidad. La madre está dedicada a las labores del hogar; refiere menarca a los 12 años, con inicio de vida sexual activa a los 16 años y tiene un perfil obstétrico G6P5A1V2 (Tabla 1). La pareja niega antecedentes de tabaquismo, alcoholismo, toxicomanías o exposición a teratógenos. El nivel de folato plasmático detectado en la madre 2 meses después de tener su último producto con anencefalia fue de 2ng/ml, un valor por debajo de lo normal. Se realizó un árbol genealógico detallado de cinco generaciones de la familia en estudio. En los miembros de la familia nuclear, se realizó una exploración física completa y radiológica de la columna dorsolumbar para descartar anormalidades inaparentes. En el caso de la madre, 2 meses después de la última gestación con producto anencefálico, se determinó el nivel de folato plasmático, se hizo un estudio de infecciones prenatales para sífilis, toxoplasmosis, rubéola, citomegalovirus y herpes (STORCH) mediante análisis de anticuerpos y se realizó cariotipo a los padres. Figura 1: Biosíntesis de metionina y metabolismo del ácido fólico. La homocisteína es convertida a metionina por la enzima metionina sintasa, la cual utiliza como cofactores al 5-metiltetrahidrofolato (5-Metil-THF), producido por la enzima MTHFR. �TABLA 1. Perfil obstétrico de la madre de familia. N° de Gestación 1 2 3 4 5 6 Edad Gestacional 18 26 22 40 22 40 Indefinido Varón Mujer Varón Mujer Mujer Aborto Anencefalia y espina bífida Anencefalia Sano Anencefalia y Sano (Semanas) Sexo Hallazgo espontaneo espina bífida Colección de muestras: Después del consentimiento informado, se realizaron tomas de sangre periférica de los 4 miembros de la familia nuclear, tomadas en ayuno, 3 meses después de la suspensión de la administración oral de ácido fólico en la madre (último periodo post-gestacional), para realizar determinaciones de los niveles de homocisteína y folatos plasmático e intraeritrocitario. Además se colectó una muestra adicional de sangre para estudiar la presencia de las mutaciones C677T y A1298C en el gen MTHFR. 10 ml fueron extraídos y colocados en tubos con ácido etilén diamino tetra acético (EDTA) como anticoagulante. Las muestras fueron divididas en 3 tubos: 5 ml fueron usados para aislar el DNA, 0.1 ml fueron mezclados con ácido ascórbico para hemólisis y cuantificación de folato intraeritrocitario. Los 4.9 ml remanentes fueron centrifugados a 1,500 rpm durante 10 minutos y el plasma fue empleado para la determinación de folato y homocisteína. Determinación de folatos y homocisteína: El folato intraeritrocitario y plasmático, así como los aminoácidos fueron determinados por radioinmunoensayo (RIA), usando un estuche comercial (Diagnostic Products Co., Los Angeles, CA). Los estándares para valor nivel alto, medio y bajo fueron provistos por la misma compañía. El valor de folato plasmático fue tomado directamente de la curva de estándares. El valor de folato intracelular fue obtenido por la multiplicación del resultado a partir de la curva de estándares por el factor de dilución. El folato intraeritrocitario fue calculado al multiplicar el valor intracelular por 100 y dividido por el hematocrito de cada muestra. Los rangos de valores normales para folato plasmático e intraeritrocitario fueron de 3.7-17ng/ ml y 160-700 ng/ml, respectivamente, en tanto que para homocisteína los valores normales son de 6-15  mol. Análisis del Gen MTHFR: El DNA de las muestras de sangre fue aislado utilizando el amortiguador de lisis TSNTE (10 mM Tris-HCl a pH 8.0, 1% SDS, 100 mM NaCl y 2% 100X-Triton, 1 mM EDTA), extracción fenolcloroformo y precipitación del DNA con etanol al 100%. La concentración y calidad del DNA fue medida mediante electroforesis en gel de agarosa al 1% teñido con bromuro de etidio. La genotipificación de las mutaciones C677T y A1298C del gen MTHFR fueron desarrolladas mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR por sus iniciales en inglés) y digestión con enzimas de restricción como previamente ha sido descrito (15) . El alelo silvestre 677C y el alelo mutado 677T originan fragmentos de 198 y 175 pares de bases (pb), respectivamente, cuando los productos de PCR son digeridos con la enzima Hinf I. En tanto, el alelo silvestre 1298A y el alelo mutado 1298C originan fragmentos de 56 y 84 pb respectivamente, cuando los productos de PCR �son digeridos con la enzima Mbo II. Los productos digeridos fueron analizados en geles de poliacrilamida al 12%. Resultados Estudios clínicos: La exploración física y radiológica de los miembros vivos de la familia nuclear no muestra anormalidades, descartándose la presencia de espina bífida oculta o malformaciones menores. Los cariotipos de los progenitores fueron normales, excluyéndose anomalías cromosómicas estructurales o numéricas, como causales de la transmisión de la enfermedad. El estudio de STORCH realizado a la madre resultó negativo. Árbol Genealógico: El árbol genealógico se ilustra en la figura 2. En este árbol se destaca la presencia de siete productos con DTN presentes en la línea ancestral materna, observándose recurrencia de este defecto en tres familias, correspondientes a parientes de segundo grado del caso índice. Entre los productos afectados del árbol completo, hay una relación 5:2 entre productos de sexo femenino y masculino respectivamente, excluyendo a tres productos de sexo indeterminado. También se observa un patrón de transmisión horizontal en cuatro familias de las 5 afectadas, correspondientes a las descendencias del varón III-13 y de las mujeres IV-4 (caso índice de este estudio), IV-10 y IV-25. La mujer VI-15 sólo registra un producto con el defecto. Es interesante notar que la descendencia del varón III-13 sugiere un transmisión vertical del defecto. Niveles de Folato y homocisteína: Las cifras de folato y homcisteína detectadas 3 meses después del último parto, con producto sano, se muestran en las tablas 2 y 3, respectivamente. En general, los niveles de folato intraeritrocitario son normales y se observan niveles ligeramente elevados de homocisteína. Genotipos del gen MTHFR: Los resultados de la genotipificación de los alelos 677 y 1298 se ilustran en la figura 3. El análisis del alelo 677 reveló que todos los miembros de esta familia son heterocigotos 677C/677T. En cuanto al alelo 1298, el análisis de la madre y la hija sobreviviente muestran un genotipo heterocigoto 1298A/1298C, mientras que el padre y el hijo varón sobreviviente presentan una genotipo homocigoto normal 1298A/1298A. Este análisis muestra que la madre y la hija son heterocigotas compuestas 677C/677T y 1298A/1298C. �Figura 2. Árbol genealógico. TABLA 2. Determinación de folatos. Miembro de la familia Folato eritrocitario (ng/ml)* Folato plasmático (ng/ml)** Padre 208.6 8.14 Madre 241.8 7.29 Hijo ( Gesta 4) 224.5 8.40 Hija ( gesta 6) 277.8 10.51 *Valores Normales >160 ng/ml **Valores Normales >3.0 ng/ml TABLA 3. Determinación de homocisteína en plasma Miembro Padre Homocisteína ( mol)* 16.57 �Madre 10.48 Hijo ( gesta 4) 9.12 Hija ( gesta 6) NA+ *Valores Normales 6-15 mol + NA No analizado A. C/T= Control heterocigoto: Hinf I -/Hinf I + (C/T) 1= Padre: Hinf I -/Hinf I + (C/T) 2= Madre: Hinf I -/Hinf I + (C/T) 3= Hijo: Hinf I -/Hinf I + (C/T) 4= Hija: Hinf I -/Hinf I + (C/T) �B. A/C= Control heterocigoto: Mbo II / Mbo II + (A/C) 1= Padre: Mbo II -/ Mbo II - (A/A) 2= Madre: Mbo II -/ Mbo II + (A/C) 3= Hijo: Hinf I -/Hinf I - (A/A) 4= Hija: Mbo II -/ Mbo II + (A/C) Figura 3. A. Genotipificación de la posición nucleotídica 677 del gen MTHFR: Gel de poliacrilamida al 12% del producto amplificado por PCR y digerido con Hinf I. El alelo mutado 677T es cortado por la enzima y produce la banda inferior de 175 pb, mientras que la versión normal 677C no es cortada y genera un fragmento de 198 pb. En este estudio, todos los miembros de la familia muestran un patrón de heterocigocidad (677C/677T). B. Genotipificación de la posición nucleotídica 1298 del gen MTHFR: Gel de poliacrilamida al 12% del producto amplificado y digerido con Mbo II. El alelo normal 1298A es cortado por la enzima, generando una banda de 56 pb. mientras que la versión mutada no es cortada y produce una banda de 84 pb. En esta figura se observa que la madre y la hija son heterocigotas, mientras que el padre y el hijo son homocigotos normales. Discusión En la familia estudiada por recurrencia de tres productos con DTN y que niega lazos de consanguinidad, se observa un árbol genealógico con notables recurrencias intrafamiliares del mismo tipo de defectos en parientes maternos de segundo grado; también se observa predilección del defecto por el sexo femenino y un patrón de transmisión horizontal en cuatro familias de las 5 afectadas, aunque una de las familias tiene un patrón de herencia semi-vertical (descendencia del varón III-13 en la figura 2). Este patrón bizarro de transmisión autosómica es difícil de clasificarlo �como dominante o recesivo. La predilección del defecto por el sexo femenino en el árbol genealógico es similar a la establecida para este tipo de defectos en general (2:1) (16). La recurrencia intrafamiliar de DTN es rara. Aunque el riesgo de recurrencia para esta enfermedad multifactorial se incrementa 10 veces después del nacimiento del primer producto afectado, 20 veces después la gestación de dos productos afectados y hasta 40 veces después de la gestación de tres productos malformados, el 95% de los casos de DTN surgen en madres que no tenían antecedentes de la malformación (17). Un análisis de segregación de casos recurrentes y de casos esporádicos de DTN ha sugerido la presencia de un gen mayor autosómico recesivo implicado en el defecto (18). México es el segundo país con mayor incidencia de DTN en el mundo (19). Adicionalmente, uno de los factores asociados al defecto, la mutación 677T en el gen MTHFR, tiene una frecuencia alélica muy alta en nuestra población (59%) (20) y está presente en todos los miembros de la familia estudiada. Los análisis moleculares revelan que la madre y su hija son heterocigotas compuestas para los polimorfismos de las posiciones 677 y 1298 del gen MTHFR, mientras que el padre y el hijo son heterocigotos simples para el polimorfismo de la posición 677 del mismo gen. Con los genotipos paternos determinados, existe la posibilidad que los fetos afectados hayan sido homocigotos para la mutación 677T, e inclusive, que en adición a esta homocigocidad, hayan heredado la mutación 1298C (homocigocidad 677T más heterocigocidad compuesta 677CT/1298AC). Aunque varios estudios han asociado al alelo 677T con el defecto (21, 22, 23, 24, 25), otros reportes no han podido demostrar dicha asociación (26,27,28,29,30,31,32,33,34). El polimorfismo 1298C del mismo gen no ha sido asociado con este tipo de defectos congénitos y se ha observado que los riesgos relativos para la ocurrencia del defecto en las madres homocigotas 677T, heterocigotas simples 677T y heterocigotas compuestas 677C/677T-1298A/1298C son de 2.38, 1.18 y 1.06, respectivamente; lo cual significa que ese riesgo es casi inexistente para las dos últimas (35). Sin embargo, el riesgo para DTN en productos con heterocigocidad compuesta 677CT/1298AC se ha estimado que es 2.04 (36). Todos los miembros de la familia estudiada muestran niveles adecuados de folatos intraeritrocitarios y plasmáticos, los cuales pueden ser debidos a cambios relativamente recientes en los hábitos alimentarios de la familia, propiciados por los médicos tratantes. Sin embargo el padre presenta niveles altos de homocisteína, a pesar de tener un genotipo MTHFR probablemente más benéfico que la madre y la hija y de tener niveles adecuados de folatos sanguíneos. En el presente trabajo se puede observar una interacción muy interesante entre los factores genéticos (genotipo MTHFR) y nutricionales (deficiencia de folato en la dieta) que han sido implicados en la patogénesis de los DTN. El tratamiento pre-concepcional de la madre con folatos parece haber jugado un papel central en la prevención de la aparición del fenotipo malformativo en esta familia, pues los únicos productos sobrevivientes y clínicamente sanos fueron gestados después del tratamiento pre-concepcional con ácido fólico y existe el antecedente de bajos niveles de folatos plasmáticos (2 ng/ml) dos meses después de un embarazo de la propósita que resultó en un producto con anencefalia. Lo anterior sugiere que la vitamina tuvo un efecto supresor de la malformación. La suplementación pre-concepcional con ácido fólico previene un 70% de los casos esperados de DTN en los estudios clínicos controlados (37). Los estudios bioquímicos han demostrado deficiencias de la actividad de la enzima MTHFR resultante de los genotipos homocigoto simple 677T y homocigoto compuesto 677CT/1298AC, cuando se compara con la versión codificada por alelos normales (38,39). En los embarazos que cursaron con el tratamiento preconcepcional con folatos, la deficiencia genética y enzimática pudo haber sido compensada por un incremento de los niveles intracelulares de 5-metil-THF requeridos para una embriogénesis normal. Aunque la posible constitución genotípica de los productos afectados y las bajas concentraciones de folato en el ambiente intrauterino pudieron ser determinantes para la aparición de DTN, no es descartable la participación de otros genes sensibles a la actividad del ácido fólico, �tal como se ha observado en algunos modelos animales, particularmente con los genes Cart 1 y Cd (40,41). Finalmente, es importante mencionar que la participación de genes sensibles al ácido fólico en la recurrencia de DTN en la especie humana no ha sido claramente establecida y que este reporte implica una posible participación del gen MTHFR en la recurrencia de este tipo de malformaciones. Conclusión En el presente estudio se describen los estudios moleculares y bioquímicos de una familia con recurrencia de DTN y los resultados sugieren una interesante interacción entre factores genéticos (genotipo MTHFR) y nutricionales (deficiencia nutricional de ácido fólico). Estos dos factores han sido fuertemente implicados en la patogénesis de los DTN en general, pero no han sido asociados con la recurrencia del defecto. Agradecimientos Los autores agradecen, a la Dra. Laura Martínez de Villarreal y a la Secretaría de Salud de Nuevo León, por las determinaciones de folatos y al Dr. Ricardo García Cavazos del Instituto Nacional de Perinatología por la realización de los análisis de homocisteína. Resumen Se presenta una familia originaria del sur de Nuevo León con recurrencia de defectos del tubo neural (DTN) cuyos productos sobrevivientes se han logrado después del tratamiento preconcepcional con folato. Después de las evaluaciones clínicas, bioquímicas y moleculares, se encuentra que los miembros presentan heterocigocidad para la mutación MTHFR 677T y que la madre y la hija son heterocigotas compuestas 677C/677T – 1298A/1298C. Los niveles de folatos intraeritrocitarios y plasmáticos son normales y sólo el padre presenta niveles levemente incrementados de homocisteinemia. Estos resultados sugieren una interacción entre factores genéticos y nutricionales previamente implicados en la patogénesis de los DTN que podrían estar asociados adicionalmente a la recurrencia de este cuadro malformativo. Palabras clave: anancefalia, defectos, tubo, neural, Nuevo León, México Abstract A family is presented it would originate of the south of Nuevo León with recurrence of neural tube defects (NTD) whose products survivors have been achieved after the treatment preconceptional with folate. After the clinical, biochemical and molecular evaluations, it is found that the members present heterocigocity for the mutation MTHFR 677T and that the mother and the daughter are compound heterozygotes 677C/677T - 1298A/1298C. The levels of red cells folates and plasmatic they are normal and the father only presents slightly increased levels of homocystenaemia. These results suggest an interaction among genetic and nutritional factors previously implied additionally in the pathogenesis of the NTD that could be associate to the recurrrrence of this defect. Key words: anencephaly, defects, neural, tube, Nuevo León, México Referencias �1. Lemire RJ. Neural tube defects. JAMA1988;259:558-562. 2. 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Más bien, de una forma irregular por edad, sexo, clase social, lugar de residencia, origen, factor étnico, ocupación y hábitos como fumar o/y beber. La evolución acelerada de las sociedades actualmente se ha reflejado en cambios importantes de los problemas de salud, en casi en todos los confines del mundo. El estudio de los patrones de ocurrencia de enfermedades especificas, invalidez y daños a la salud dentro de una población es conocido como epidemiología. Según Susser esta se define como, ….el estudio de las distribuciones y determinantes de los estados de salud en poblaciones humanas.(1), o de manera más sucinta como lo hace Guerrero et. al., ….el estudio de la ocurrencia de enfermedad en grupos de personas.(2) No obstante, podemos definirla operativamente como la ciencia que lleva a cabo labores de prevención, vigilancia y control de los desordenes de salud en las poblaciones humanas, y donde comprobadamente la epidemiología yace sobre un trébede de conocimientos que se enmarcan en (a) la parte clínica, (b) la estadística y (c) la medicina social.(3) A las cuales agregaríamos el aspecto ecológico, en la cual el hombre se inmiscuye con su ambiente natural, en particular con sus fuentes de subsistencia y factores físicos, químicos y biológicos, que constituyen la vida humana, como una acepción a la vida referida a la naturaleza, y donde intervienen tres factores epidemiológicos: el agente (factor o factores causales), el huésped (individuo afectado) y el ambiente que los contiene a los dos. (4,5) Conceptualización de epidemiología La epidemiología, contrariamente a lo que pudiera pensarse, no es una ciencia reciente, el aporte que realizo Hipocrates, que vivió del siglo V a.c. hasta el primer tercio del siglo VI d.c., y que quedo plasmado en sus escritos titulados "De los Aires, Aguas y Lugares, son las primeras referencias al respecto.(6,7). Y sin duda, queda evidenciado además en antecedentes que menciona Rey Calero en (8) ….1730 cuando Gaspar Casal, médico del Principado de Asturias, aún sin conocerse las causas de la enfermedad, descubre las características epidemiológicas de la pelagra. Posteriormente, Budd describe la epidemiología de la fiebre tifoidea sin conocimiento del germen; lo mismo que en 1850 John Snow describiera la epidemiología del cólera, en Londres, antes de descubrirse el V. cholerae…Y si asumimos que la palabra epidemiología se acuña como vocablo �por primera vez en el mundo, en España en 1802 por Joaquín Villalba, en su texto epidemiología española, nos percatamos de esto. (9) La epidemiología por lo tanto es la ciencia que aborda las asociaciones que pueden existir entre el estado de salud o enfermedad de una población y los factores asociados a esos estados; lo que la ha conllevado a ser considerada, como una ciencia extremadamente diversa y complicada. En otras palabras, lo que le interesa a la epidemiología es la comprensión de los determinantes de la salud en las poblaciones humanas, este hecho hace que la ciencia de la epidemiología tenga como propósito básico identificar las causas de la enfermedad(10). Sin embargo la epidemiología como actualmente la concebimos no ha sido comentada siempre. Para percibir los cambios en el término epidemiología, es conveniente cotejar las definiciones técnicas u operativas dadas desde una retrospectiva histórica (11). Frost (1927) "…la ciencia del fenómeno de masas de las enfermedades infecciosas, o la historia natural de las enfermedades infeccisoas…" Greenwood (1934) "…el estudio de la enfermedad como fenómeno de masas.." Aycock (1943) "… la epidemiología debe entender la enfermedad, no tanto como afecta al individuo sino como se comporta al ojo del observador en cualquier tiempo o en cualquier lugar, sino como se impone sobre grupos de personas aún si se extiende a través de límites establecidos por los hombres con propósitos económicos, políticos y sociales…" Stamler (1958) "…el estudio de la enfermedad en las poblaciones…" Taylor (1967) "…el estudio de la salud o la enfermedad en una población definida…" McMahon y Pugh (1970) "… el estudio de la distribución y de los determinantes de la frecuencia de enfermedad en el hombre…" Last (1982) "… el estudio de la distribución y de los determinantes de los estados y eventos en las poblaciones relacionados con la salud y la aplicación de este estudio al control de los problemas de salud…" En consecuencia la epidemología es una ciencia como dice Segura Benedicto (12), "significa tratado o estudio (logos) de lo que sucede sobre (epi) la población (demos). Y cuya entidad de investigación es, por lo tanto, el conglomerado humano y no un individuo, y su primordial interés y su fin es el reconocer las medidas preventivas que se asignarán a cualquier etapa de la evolución de la afección. Inicialmente su objetivo de estudio eran las enfermedades infecciosas y de éstas las de mayor contagio (epidemias). Para posteriormente, también estudiar otras patologías no infecciosas, tales como las enfermedades carenciales (fundamentalmente, el escorbuto, la pelagra y el raquitismo). Actualmente su centro de atención son las enfermedades neoplásicas, los accidentes, las enfermedades mentales y las enfermedades cardiovasculares. La epidemiología en las ciencias de la salud La epidemiología es una ciencia considerablemente rica y diversa, ya que debe examinar y compendiar los conocimientos de las ciencias biológicas, del hombre y de sus parásitos, de las numerosas disciplinas del ambiente, y de las que reseñan a la sociedad humana. La concepción de un estudio epidemiológico impone de manera anticipada una definición concreta de ciertos �aspectos del problema en cuestión, donde el punto de partida es la asociación entre la exposición y la enfermedad objetivo de investigación. Y en la cual, según Norell, deben satisfacerse los siguientes cuestionamientos (13): 1. ¿Cuál es la enfermedad a estudiar? ¿Cuáles son las definiciones: a) teórica, y b) empírica, a partir de los criterios diagnósticos y de los métodos de la enfermedad que se utilicen? 2. ¿Qué medidas de frecuencia de enfermedad (por ejemplo, tasa de incidencia, incidencia acumulada) y de efecto (por ejemplo, riesgo relativo) van a ser empleadas? 3. ¿Cuál es la exposición a estudiar? ¿Cuáles son las definiciones a) teórica y b) empírica, a partir de los criterios y métodos que se utilicen? 4. Periodo de inducción. Es decir, relación cronológica entre la exposición y la aparición de la enfermedad. 5. ¿Cuáles son los confusores a tomar en consideración? ¿Cuáles son sus definiciones: a) teóricas, y b) empíricas, a partir de criterios y métodos de estudio que se utilicen? Los epidemiologos convierten el estudio de la población en método para demostrar la relación entre dos o más variables de la población; es decir, analizan particularmente la distribución de padecimientos en un contexto social, donde, los estilos de vida se relacionan a la ocurrencia de enfermedades, y pormenorizan las relaciones entre un agente de enfermedad específico – como bacteria o virus -, el individuo, y el ambiente social y físico, en el que este se desenvuelve. Por ejemplo ¿por qué el cáncer es más frecuente entre los obreros de amianto, y la afición de droga entre doctores y enfermeras? En epidemiología las distribuciones de los estados de salud de la población se detallan en estudios en los que se cuantifican las características de la población, ambientes y períodos, donde permite discernir un inconveniente seleccionado, su dimensión, su esencia, entre quienes y donde se descubre; de facto, si el problema esta presente en la población. Así mismo, puede comparar diferentes poblaciones en lo que refiere al ambiente y tendencias en el tiempo y dar cuenta de las variaciones entre ellas, y establecer una secuencia de etapas que no se encuentran enmarcadas en un sentido riguroso, sino que están interrelacionadas entre sí y a la vez encuadradas dentro del contexto social de un espacio determinado.(14,15) El arquetipo epidemiológico de enfermedad El arquetipo epidemiológico usual de enfermedad tiene tres elementos: agente, huésped y ambiente. El agente comprende aquellos ingredientes fisico-químicos, organismos infecciosos y alergenos, e inclusive los aspectos dieteticos que refieren a deficiencias y excesos de un individuo. El huésped contempla los elementos característicos que aquejan la susceptibilidad del sujeto al agente. El ambiente considera factores extrínsecos que influyen la exposición del huésped al agente. La interacción de manera desequilibrada de los factores en cada una de estas esferas proyecta la presencia de la enfermedad, que incide en el intensificación o aminoración de la asiduidad de la misma. (16,17,18) El fenómeno de multicausalidad El espíritu humano, con su tendencia natural a buscar la verdad, siempre ha interrogado e interroga al mundo que lo rodea, tratando de descubrir las leyes que lo rigen. Esto ha llevado al hombre al concepto de "causa", es decir, de condición necesaria y suficiente para la presencia de un hecho. La investigación epidemiológica procura como se ha dicho profundizar en el conocimiento de las causas de enfermedad. Existiendo hasta ahora tres modelos causales que han enmarcado los estudios epidemiológicos, el de causa simple/efecto simple, causa múltiple/efecto simple y el modelo de causa múltiple/efecto múltiple. (19) �El primero de ellos, causa simple/efecto simple, fue utilizado para revelar la relación que prevalecía en enfermedades infecciosas, donde un microorganismo (bacteria o virus) era preciso para inducir una enfermedad. El segundo, que refiere a causa múltiple/efecto simple, es un modelo que se vincula a enfermedades crónicas que presentan variadas causas para desencadenar un padecimiento. El tercero y último, causa múltiple/efecto múltiple, abarca conceptos relacionados con la salud ambiental, al contemplar más claramente el fenómeno de multicausalidad y de generación de efectos variados. (20, 21) Método epidemiológico El método epidemiológico es el método científico aplicado a los problemas de salud y enfermedad de la población. La practica de la epidemiología se hace a través del método epidemiológico, cuya base se asienta como lo indica Corey (22): …en la observación de los fenómenos, la elaboración de hipótesis, el estudio o experimentación de éstos y la verificación de los resultados. El método epidemiológico considera un procedimiento ordenado, metódico y bosquejado de indagación y cotejo, para luego detallar, determinar, valuar e inferir tales indagaciones y cotejos con fines definidos. Hay una serie de puntos básicos que aborda el método epidemiológico para intervenir en los problemas de salud que aquejan a una población; en primera instancia, lo más relevante es el reconocimiento del binomio salud-enfermedad; por ello, la investigación etiológica en este caso es la descripción de este binomio en la población y su forma de distribución. Además considera una fase de intervención en la cual se pretende el control de la población blanco, susceptible a los factores de riesgo estudiados, y finalmente la verificación y análisis del impacto de la intervención, es decir, un estudio de las acciones de protección implementadas sobre las personas. Epidemiología y Prevención El propósito básico de la epidemiología es el identificar las causas de la enfermedad susceptibles de cambio, de tal manera que permita después prevenirla. En este papel central identifica las causas modificables de la enfermedad, lo que permite establecer las estrategias apropiadas para la prevención de la misma. Por lo general se reconocen por los epidemiologos tres niveles de prevención (primaria, secundaria y terciaria), no obstante hay quienes reconocen un nivel más, el denominado primordial (23,25,25). Aquí consideraremos los cuatro niveles de prevención, y que corresponden a las diferentes etapas del desarrollo de la enfermedad. Prevención primordial El objetivo de la prevención primordial esta orientado a modificar y/o establecer nuevos patrones sociales, económicos y culturales que procuren mejorar la calidad de vida, y por ende disminuir aquellos conocidos que contribuyan a la presencia de la enfermedad y sus riesgos específicos Prevención primaria El propósito de la prevención primaria es el prevenir la enfermedad antes de que se desarrolle, controlando las causas y los factores de riesgo. Un ejemplo es el uso del condón en la prevención del SIDA, y el desarrollo de sistemas de intercambio de agujas para consumidores de drogas para prevenir la hepatitis B y el SIDA. Prevención secundaria �La prevención secundaria intenta reducir las consecuencias más serias de las enfermedades mediante diagnósticos tempranos y tratamientos. Esta definido como la medida disponible para individuos y poblaciones para detectar anticipadamente las enfermedades, lo que conlleva a una intervención rápida y efectiva para corregir las desviaciones de una buena salud. Prevención terciaria La prevención terciaria se inclina a la reducción del proceso o la complicación de la enfermedad establecida; y es importante el aspecto de la medicina terapéutica o de rehabilitación, ya que procura evitar la discapacidad total, que conlleve al individuo a vivir una vida plena y autosuficiente. Conclusiones Los estudios epidemiológicos han aumentado nuestro conocimiento de los modelos de enfermedad y salud, y en los últimos 60 años han explicado las diferencias de proporciones de enfermedad dentro de una población, y entre dos o más poblaciones; con el objetivo de descubrir y eliminar o controlar las causas de enfermedades específicas (26). Los primeros alcances de la epidemiología se restringían a las enfermedades infecciosas, pero actualmente contempla las enfermedades crónicas y aún las no infecciosas. Así puede encontrarse estudios relativos a la epidemiología del cáncer e inclusive de los accidentes de tránsito, y no exclusivamente enfermedades infecciosas como el cólera y tuberculosis (27,28). Las investigaciones epidemiológicas más complejas han permitido dar a conocer los factores que promueven el contagio y resistencia de la enfermedad. La tuberculosis, por ejemplo, es debida a una bacteria particular Mycobacterium tuberculosis, pero en el análisis del contagio, se ha encontrado que no sólo depende de la exposición a la bacteria, sino también tiene relación con las condiciones sociales generales y el estado de salud de la persona que ha sido expuesta al agente patógeno. El surgimiento de la revolución industrial, y la migración creciente del área rural a sitios urbanos, han producido dramáticos cambios en los estilos de vida, estrecho contacto físico entre muchas personas, pobre higiene, desnutrición y malas practicas de saneamiento. Que confluye en aumentos en los números de personas enfermas y/o con padecimientos, y con lo cual se acortan las expectativas de vida de todos ellos. De acuerdo al criterio de la Organización Mundial de la Salud, el alcanzar la salud y mantenerla se constituye en una situación de permanente lucha por mantener la vida y resarcir necesidades relacionadas con la naturaleza, física, mental y social del ser humano. Que conlleva a hacer hincapié, que la salud esta condicionada por causas específicas y múltiples como sucede con la enfermedad; por lo que, la epidemiología surge como una ciencia socio-ecológica encargada de estudiar y examinar las condiciones y fenómenos de salud y enfermedad en los grupos humanos, a fin de establecer las causas, los mecanismos y los procedimientos tendientes a fomentar y ascender el estado de salud del hombre. Referencias 1. Susser , M. 1991. Conceptos y estrategias en epidemiología. F.C.E. y SSA 178 pp 2. Guerrero, R., C.L. González y E. Medina. 1986. Epidemiología. Fondo Educativo Interamericano 218 pp. 3. Almeida Filho, N. 1992. Epidemiología sin números. OPS, Serie Paltex. 112 pp �4. Cantú Martínez, P.C. 1998. Apreciación ecológica de la salud. Ambiente Sin Fronteras. Vol I.,No 11/12 4 pp 5. Cantú Martínez, P.C. 1992. Contaminación Ambiental. Ed. Diana. 80 pp 6. San Martín, H. 1992. Tratado general de salud en las sociedades modernas. 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Mausner, J.S. Op. cit 28. Armijo Rojas, R. Op. cit. �RESISTENCIA A INSECTICIDAS EN INSECTOS VECTORES DE ENFERMEDADES CON ÉNFASIS EN MOSQUITOS Adriana E. Flores, Mohammad H. Badii y Gustavo Ponce G. Laboratorio de Entomología Médica, Facultad de Ciencias Biológicas. Universidad Autónoma de Nuevo León E-mail: adflores@ccr.dsi.uanl.mx Introducción Los insecticidas juegan un papel central en el control de vectores de enfermedades tales como mosquitos, moscas, pulgas, piojos, chinches, etc. En 1955 la OMS propuso la erradicación global de una de las enfermedades más prevalecientes transmitidas por vectores, la malaria, con el uso de rociados residuales intradomiciliares de DDT. Sin embargo la euforia por los insecticidas terminó pronto y en 1976 la OMS revirtió su concepto de erradicación a control de la malaria. Los cambios en la política se debieron a la aparición de la resistencia al DDT en un gran número de mosquitos vectores. En 1975 la OMS reportó que una población de 256 millones de personas vivían en áreas donde la resistencia a DDT y/o los BHC (Bifenil Poli Clorinados) mermaron los esfuerzos para el control de la malaria. (Esto no incluyó a la región de Africa, en donde ocurren el 90% de los casos de Malaria y donde ya se había registrado resistencia de Anopheles gambiae al DDT, el principal vector de malaria.) Los problemas de resistencia continuaron con la rotación a nuevos insecticidas, tales como los organofosforados, carbamatos y piretroides. Operacionalmente, muchos programas de control han cambiado de rociado residual dentro de las casas al uso focal de pabellones impregnados. Esta medida está limitada para los piretroides debido a su velocidad de matar y seguridad para la gente. En la actualidad la investigación se ha enfatizado en los mecanismos moleculares de la resistencia y su manejo racional, con la visión de controlar el desarrollo y la diseminación de poblaciones de vectores resistentes (1). La resistencia se ha desarrollado a cada uno de los grupos toxicológicos insecticidas, incluyendo microbiales y reguladores del desarrollo de los insectos. Una detallada descripción práctica de resistencia a insecticidas podría permitir que las estrategias de control sean ajustadas imperando la excepción antes que la regla. Se espera que la resistencia a insecticidas sea directamente afectada por la reemergencia de enfermedades infecciosas (2), y donde la resistencia no ha contribuido a la emergencia de enfermedades se espera que amenace el control de la enfermedad (3). Sin embargo, un cuidadoso análisis de la información reciente acerca de resistencia de vectores (por ejemplo, la base de datos de la OMS y los registros de los programas de control de enfermedades) muestran que el efecto de la resistencia en los esfuerzos del control son aún desconocidos. Muchos reportes de resistencia de especies vectoras están basados en un simple punto geográfico de un País y además información por años o décadas no actualizada. La investigación en cada problema de resistencia y su aplicación en el control de vectores no es práctica. Las medidas de control han sido seleccionadas para usarse, con frecuencia en momentos de emergencia. Aunque las alternativas para el control de vectores con insecticidas están disponibles, los problemas de resistencia a drogas (por ejemplo, Malaria) o bien la disponibilidad o el costo de una vacuna (por ejemplo, Encefalitis japonesa) hacen del control de vectores una opción importante (4,5). La reducción en la disponibilidad de insecticidas como resultado de resistencia se agrava por la eliminación del mercado de insecticidas no registrados para su uso en salud pública. Especialmente en la época �pasada, el costo de mantener ciertos compuestos en el mercado fue mas alto que el que se recuperaba por su uso. En suma a todo esto, el uso de insecticidas es también monitoreado y restringido por agencias reguladoras. Escala del problema El número de poblaciones de insectos vectores resistentes es dependiente del volumen y frecuencia de aplicación de insecticidas utilizados para su control, además de las características inherentes de las especies involucradas. La mosca tse tse por ejemplo, fue controlada de manera exitosa con rociados de DDT por muchos años, más sin embargo, nunca se desarrolló resistencia a este insecticida. Otro ejemplo de un insecto vector exhibiendo poca o nula resistencia a insecticidas es la chinche triatomina. En ambos casos podría explicarse en particular debido al ciclo de vida largo de las chinches y la producción de pocos juveniles de mosca tse tse. En contraste, los mosquitos tienen todas las características requeridas para un rápido desarrollo de resistencia, incluyendo ciclos de vida corto y alta fecundidad (6). Resistencia en mosquitos Los principales géneros son Culex vector de filariasis y encefalitis Japonesa, Aedes de dengue y dengue hemorrágico y Anopheles de malaria. El rango de distribución de estos no es estático. Por ejemplo, algunas especies de Aedes han extendido su rango en Asia y América Latina, incrementando el riesgo de transmisión de dengue en estas áreas. El DDT fue introducido para el control de mosquitos en 1946. En 1947 se registró el primer caso de resistencia a DDT en Aedes taeniorhynchus y Ae. sollicitans (7). Desde entonces, más de 100 especies de mosquitos han sido reportadas como resistentes a uno o más insecticidas, y más del 50% son Anofelinos (8). Los insecticidas utilizados en las campañas anti-malaria han incluido a los –BHC, organofosforados, carbamatos y piretroides. Otros grupos insecticidas tales como las benzifenil-ureas y Bti (Bacillus thuringiensis var israelensis) tienen un uso limitado en mosquitos. La tendencia en el manejo de la resistencia es el cambio en el tipo de insecticida. Mecanismos de resistencia Los mecanismos de resistencia a insecticidas tienen una base bioquímica (Figura 1). Las dos principales formas de resistencia bioquímica son: resistencia en el sitio blanco, la cual ocurre cuando el insecticida no se enlaza al sitio de acción y por otro lado las enzimas detoxificativas, las cuales ya sea por sus niveles elevados o modificación (esterasas, oxidasas o glutatión-transferasas (GST)) previenen que el insecticida alcance su sitio de acción. Un mecanismo adicional está basado en la respuesta térmica al estrés (9), pero aún no se ha determinado su importancia. �Figura. 1. Ejemplos de mecanismos de resistencia a nivel molecular. A. Una simple mutación en la región IIS6 del gene que confiere resistencia en el sitio blanco de acción de piretroides y DDT en Anopheles gambiae. El mismo codon mutado produce resistencia en insectos además de mosquitos, tales como cucarachas y moscas. B. Elemento reglulatorio conocido como la "Barbie Box" que permite la inducción de genes de resistencia que codifican para oxidasas y esterasas detoxificativas. C. Amplicón para Esterasas A2-B2. Más de 100 copias de este amplicón podrían estar presentes en un simple mosquito. Este es un ejemplo de una familia de genes de esterasas amplificados. Mecanismos de resistencia en el sitio blanco La alteración de aminoácidos responsables para el anclaje del insecticida en un sitio específico ocasiona que sea menos efectivo o aún que no funcione. Por ejemplo, el blanco para los organofosforados y carbamatos es en sinapsis nerviosas colinérgicas, y el blanco para el DDT y piretroides sintéticos son los canales de sodio a nivel axónico. La resistencia cruzada entre DDT y piretroides puede producirse por un simple cambio en algún aminoácido (uno o ambos de los dos sitios conocidos) en el sitio de anclaje del insecticida en el canal sodio del axón (10,11). Esta resistencia cruzada parece producir un cambio en la curva de activación del transporte de sodio lo que ocasiona una baja sensibilidad a piretroides (12). De manera similar, la resistencia a ciclodienos (dieldrin) es conferida por cambios en un simple nucleótido en el mismo codon del gen para receptores de ac. Gama-aminobutírico (GABA) (13). Se han identificado al menos cinco sitios mutados en el sitio de acción de la acetil-colinesterasa. Además se sabe que estos ocasionan una gradación en la sensibilidad a organofosforados y carbamatos. Mecanismos detoxificativos Las enzimas responsables para la detoxificación de xenobióticos en los organismos son transcritas por miembros de gran número de familias multigene de esterasas, oxidasas y glutatión transferasas (GST). Quizás, el mecanismo de resistencia más común en insectos son diferentes �niveles o actividad de esterasas detoxificativas que metabolizan (hidrolizan enlaces éster) un amplio rango de insecticidas. Estas comprenden seis familias proteicas pertenecientes a la superfamilia de las alfa/beta hidrolasas (14,15). Las citocromo oxidasas P450 (también denominadas oxigenasas) metabolizan insecticidas a través de O-, S- e hidroxilación N-alquil, hidroxilaciones alifáticas y epoxidaciones, hidroxilaciones aromáticas, oxidación éster y oxidación nitrógeno y tio-éter (16). Las citocromo P450 pertenecen a una vasta superfamilia. De las 62 familias reconocidas de P450 en animales y plantas, al menos cuatro (familias 4,6,9,18) han sido aisladas de insectos. Las insecto-oxidasas P450 responsables de resistencia pertenecen a la familia 6, la cuál, como las esterasas, están presentes en Diptera como un grupo de genes (17). Los miembros del grupo se pueden expresar como alelos múltiples (arriba de 5) (18). Los niveles de oxidasas en insectos resistentes resultan de una sobre-expresión constitutiva más que amplificación (19,20). Los mecanismos de sobreproducción de oxidasas en resistencia están bajo investigación y parecen ser resultado de factores cis- y trans-, asociados al fenómeno de inducción (21, 22). La mayoría de los organismos poseen múltiples GST de dos o más clases (23). Por ejemplo, las GST implicadas en la resistencia al DDT están presentes como grupos de genes que han sido mezclados a través del genoma por recombinación (24). Se han caracterizado en vectores un número de genes resistentes, incluyendo múltiples formas en el mismo insecto. Resistencia a reguladores de del desarrollo de insectos (RDI), ivermectinas y otros agentes microbiales. Los mecanismos iniciales que confirieron resistencia a los RDI estaban basados en oxidasas. La resistencia a las ivermectinas se debe a un sinnúmero de factores, incluyendo la conjugación y alteración en el sitio blanco de acción (25). Aunque los vectores no han demostrado aún resistencia en el campo. Los agentes microbiales tales como Bacillus sphaericus y B. thuringiensis se consideran como insecticidas debido a que su agente activo son cristales tóxicos producidos por la bacteria. Los mecanismo de resistencia a B. sphaericus aún no están definidos (26, 27), pero parece que están involucrados múltiples mecanismos (28). La resistencia a B. thuringiensis es debido al reducido anclaje de la toxina en los peines del lumen del intestino medio de los insectos (29, 30) o bien por la digestión de la toxina por proteasas (31). Las 6 diferentes tipos de toxinas en B.t.i. usadas para el control de vectores se esperaba que retardaran o previnieran el desarrollo de mecanismos de resistencia, sin embargo, la resistencia a multitoxinas de B.t.i.ya ha aparecido (32, 33). Resistencia y control de enfermedades Para comprometer el control de vectores con el uso de insecticidas, el nivel de resistencia debería ser suficientemente alto para afectar adversamente la transmisión de la enfermedad. En muchos casos, el control de vectores podría no ser afectado por el nivel de resistencia. Por ejemplo, cierta actividad podría estar controlando solo el 75 % de la población del vector. Si, por ejemplo, el nivel de resistencia es más bajo del 10%, no afectaría los esfuerzos de control de la enfermedad, ante esta situación, debe incrementarse la vigilancia y el monitoreo de este fenómeno. El oeste de Kenya es un buen ejemplo operacional de coexistencia entre resistencia y control de enfermedades. La resistencia a piretroides apareció rápidamente después de que se introdujeron pabellones impregnados (34). Después de dos años, el nivel de resistencia no había cambiado significativamente, posiblemente debido a la introducción masiva de genes susceptibles (35). Otras razones podrían explicar por que la presencia de genes de resistencia en vectores en una área control no significa que se está logrando un control efectivo. Por ejemplo, los genes de resistencia podrían no expresarse, o podrían expresarse en un estado alternativo de desarrollo del que está �siendo controlado por el insecticida o el gen detectado podría ser miembro de una subfamilia de genes alternativos al que pudiera afectar el compuesto que está siendo usado. Manejo de poblaciones de vectores resistentes a insecticidas La práctica de utilizar un solo insecticida hasta la aparición de resistencia se convierte en un factor limitante que reduce rápidamente el número de insecticidas disponibles para el control de vectores. Rotaciones, mosaicos y mezclas de todos ellos han sido propuestas como herramientas para el manejo de la resistencia (36, 37, 38). Se han aplicado numerosos modelos matemáticos para estimar como estas herramientas podrían usarse de manera óptima (39). Sin embargo, estos modelos raramente se han probado bajo condiciones de campo en especial para insectos vectores, debido a las dificultades en estimar cambios en frecuencias de genes de resistencia en grandes muestras de insectos (40). Con la ventaja de diferentes técnicas bioquímicas y moleculares para la estimación de frecuencia de genes de resistencia, las estrategias de manejo de resistencia en campo han llegado a ser más prácticas. En México se ha hecho un intento a gran escala de usar rotaciones o mosaicos de insecticidas substituyendo el uso simple de DDT o de un piretroide específico (41,42). De esta manera se han monitoreado cambios en la frecuencia de genes de resistencia en Anopheles albimanus por cuatro años (43). Estos resultados podrían ayudar a establecer de manera racional estrategias a largo plazo del uso de insecticidas en los programas de control de enfermedades. Perspectivas para el manejo de la resistencia La resistencia a los insecticidas en insectos vectores de enfermedades, aún a los piretroides, es generalizada. Con la disponibilidad de técnicas de monitoreo más fáciles y sensibles (44, 45, 46) el manejo de la resistencia estaría al alcance. Uno de los retos en el manejo de la resistencia es que los esfuerzos por controlar las enfermedades transmitidas por vectores están siendo más diversificados. El caso de la malaria es un ejemplo. En los años 50’s, la OMS montó un esfuerzo global por erradicar la Malaria. La falla principal de esto fue causada por muchos factores, incluyendo resistencia del vector. Ahora el mejor prospecto de una estrategia global para el control de la malaria parece ser el uso de pabellones impregnados, debido a que son menos costosos que rociar paredes completas con un insecticida residual, son efectivos en reducción de mortalidad infantil y pueden ser manejados a través de un programa comunitario horizontal (47). Este tipo de control significa que el monitoreo de resistencia podría ser manejado e interpretado localmente. Conclusiones El incremento en la diversidad de medidas de control de vectores podría requerir de desarrollo de métodos simples y continuos. Ahora bien, las preguntas que surgirían aquí serían: 1) ¿Como podrían los métodos bioquímicos y moleculares equipararse con las simples técnicas de bioensayo?, 2.¿Como podrían simplificarse estos métodos para el personal poco entrenado que intente usarlos?. Inicialmente la detección de la resistencia y el monitoreo en el campo podría continuarse basado en simples bioensayos y posteriormente con pruebas bioquímicas y herramientas moleculares. El entendimiento más profundo de cómo la resistencia se eleva y se mantiene por si misma en poblaciones requiere definitivamente de estudios genético-moleculares. El conocimiento más completo de los mecanismos de resistencia a insecticidas en vectores de enfermedades procede de estudios con mosquitos. En el caso de otros vectores tales como triatominos, piojos, pulgas, garrapatas, etc., poco ha sido el seguimiento y vigilancia que se les ha dado. Lo más importante es que la detección de resistencia debe ser una parte integral de todos los programas de control. Los recursos para el control de vectores, aún bajo situaciones de �emergencia son muy limitados en muchos Países, por lo que deben ser usados de la manera más efectiva como sea posible. Referencias 1. Hemingway J. and H. Ranson. 2000. Insecticide resistance in insect vectors of human disease. Ann. Rev. Entomol. 45: 371-391. 2. Brogdon, W. G. and J. C. McAllister. 1998. Insecticide resistance and vector control. CDC, Atlanta, GA, USA. 4(4): 12 pp. 3. Vector resistance to insecticides. 1992. 15th report of the WHO Expert Committee on Vector Biology and Control. World Health Organ Tech. Rep. Ser. 818: 1-62. 4. Krogstad, D.J. 1996. Malaria as a reemerging disease. Epidemiol. Rev. 18: 77-89. 5. Rodhain, F. 1996. Donnes recents sur l’epidemiologie de l’encephalite japonaise. Bull Acad. Natl. Med. 180: 1325-1337. 6. Hemingway J. and H. Ranson, Op.cit. 7. Brown, A.W.A. 1986. 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In our opinion, much more attention should be given to prevention and the development of preventive strategies at all ages. To attempt the prevention of childhood obesity, it would be clinically useful to have a predictive parameter or set of parameters with which to define an "at risk" state of obesity. The obesity gene (ob) in mice encodes a protein produced by adipose tissue, leptin, which regulates body weight (3). Under experimental conditions, leptin affects the central nervous system and tends to reduce appetite and increase energy expenditure. Numerous studies have shown an increased expression of the ob gene (mRNA-leptin) in adipocytes or a marked increase in serum leptin concentration of obese subjects relative to lean subjects; a positive correlation with the body mass index has been reported (4,5). Leptin also exerts various effects on metabolism, glucose homeostasis and sexual development and activity. It has been reported that leptin serum levels do not merely reflect adipose tissue size but that they play in controlling of body weight homeostasis and fatness development. Some of these studies will be analyzed in this review, because the role for leptin to predict weight gain is still controversial. The regulation of body weight, appetite and energy expenditure in children differs from that in adults, because of energy requirements for growth and maturation. The role of leptin in this dynamic phase of body weight regulation is incompletely understood (6,7). In a research from Los Angeles, California high fasting leptin level at the start of the study was significantly associated with increasing fat mass in the cohort, indicating that children may be developing resistance to the effects of leptin (8). On the other hand, some studies suggest that leptin may have a stimulating effect on fat oxidation in obese subjects (9) and it has been studied if leptin and total cholesterol are predictors of weight gain in pre-pubertal children (10). In addition to these roles, recent findings have shown that hyperleptinemia and insulin resistance are strongly related to the components of a metabolic syndrome of cardiovascular risk . Changes in the lipoprotein profile might contribute to later health outcomes. Leptin and other factors in addition to fat mass may mediate metabolic and fibrinolytic processes in obesity during late adolescence (11,12). Little is known about the effects of physical training on plasma leptin concentration in children. A study in this sense will be presented. There is still much more to learn about leptin’s physiology and clinical relevance. The study of the role of leptin in obese children represents one of the major challenges ahead . �The role of leptin to predict weight gain in obese children. Studies of diverse populations, such as adult Mauritians (13), post obese women (14) , have failed to find any associations between initial leptin concentrations and subsequent weight gain over differing periods (4 to 8 years). However, a positive relationship was found in a cohort of middle-aged Swedish women (15). There is a lack of studies in obese children . We can say that currently there is no clear position of the effect of leptin on weight gain in humans. Differences in race, age, sex, and follow-up time between studies mean that generalizations and comparisons are difficult. The variable weight gain differs widely among studies, from changes in body weight and body mass index to the percentage of fat and total fat mass. The studies here presented are important to know more about the role of leptin in weight gain or body fat in children with obesity. Di Stefano Gi, et. al. (16) performed an extensive analysis in a large group of obese children and adolescents in order to establish in greater detail whether baseline leptin serum values were predictive of a subsequent response to an educational –based weight excess reduction program (WERP). They recrutied 418 (241 males and 185 females) obese subjects, aged 9 – 15 years. The obese subjects were subdivided into responsives and non-responsives, according to reduction or not of their body mass index (BMI) Z-scores during the WERP. Leptin concentrations were assayed at baseline and were included together with other independent variables in statistical multiple regression analysis. Their results showed that at preliminary multiple regression analysis, a significant positive correlation between leptin values and BMI Z -score reduction at the second, third and fourth semester of follow-up was registered. These findings support a significant role for serum leptin concentration in predicting BMI changes as a response to an educational excess weight reduction program. In addition, the study demonstrated a significant influence of puberty as well as of age. However, they recognize that the role of leptin is influenced by mechanisms restricted to adipose tissue and the modulation of leptin expression. The importance to study this aspects is evident in this research. Another important study from the University of Southern California (17) was carried out to determine whether initial basal levels or temporal changes in fasting leptin are associated with longitudinal changes in body fat mass in children. The study group consisted of 85 children (42 white and 43 African American) with a mean initial age of 8.1 years. The children had between three and six annual visits for repeted measurements of body composition by DXA and fasting leptin level. The major findings of this study was that high baseline leptin concentration was predictive of an increased rate of subsequent fat gain in boys and girls and in African Americans and whites, independent of the initial levels of fat mass. In contrast, the temporal changes in leptin and fat mass during this period of growth were significantly related in African Americans but not whites. They concluded that high initial levels of leptin were found to be predective of increased fat gain in all children, regardless of race, sex, or degree of sexual maturation. They think that the children are becoming resistant to the effect of leptin during early puberal growth. I think could be interesting some studies with Mexican children. A similar study , (in normal children) was conducted in Australia to identify specifically which biochemical indices predict excessive weight gain over time in a cohort of pre-pubertal children (18). Fifty nine healthy pre-pubertal children ( age 6.3 – 9.8 years ) were studied. The pre-pubertal state was defined by maternal report and self report by comparison with diagrammatic Tanner puberty stages. BMI was calculated for each subject and was expressed as a BMI Z-score and percentile using NCHS reference values. Body composition was determined using bioelectrical impedance �analysis (BIA). Glucose, total cholesterol, high density lipoprotein (HDL) cholesterol, and tryglicerides were measured. No weight management intervention was provided to any family. Weight change after six months demonstrated no correlation with fasting plasma levels of leptin, insulin, insulin:glucose (IG) ratio, cholesterol, trygliceride or high density lipoprotein (HDL) cholesterol. However, after 12 months there was a significant negative correlation between BMI Zscore change and initial plasma leptin and this relationship strengthened when adjusted for body fat. No relationship was observed between weight change after 12 months and plasma levels of insulin, IG ratio, HDL cholesterol or triglyceride. In this study, plasma leptin and total cholesterol were found to be predictive of weight gain over 12 months in a cohort of pre-pubertal children. They think that these two variables are potential predictors and can be readily measured in clinical practice. Plasma leptin concentrations in relation to insulin, growth hormone, exercise, and lipoproteins. Little is known about the interrelationship between leptin and all of these factors. Some studies developed during the last years are presented here. First, a possible effect of insulin on leptin production is still a matter of debate. Altough acute effects have been considered unlikely, a prolonged exposure to insulin might influence leptin. Insulin and leptin concentrations seem to be associated, but plasma insulin does not acutely regulate leptin production. A putative clinical relevance of this leptin-insulin relationship, could be in accordance with the suggestion by Zimmet and colleagues (19) that hyperleptinemia could be the missing link in the metabolic syndrome. A study was developed to evaluate the association of plasma leptin concentration with obesity and the components of insulin resistance syndrome (IRS) among school children in Taiwan (20). They randomly selected 1264 children aged 12-16 years. Obesity measurements included body mass index (BMI) and waist-to-hip circumference ratio (WHR). Also, they calculated an IRS summary score for each individual by adding the quartile ranks from the distribution of systolic blood pressure (BP), serum trygliceride (TG), HDL-cholesterol (inverse), and insulin levels. The results showed that boys had higher BMI and WHR, BP and IRS score and lower leptin, insulin, TG, and HDL-C levels than girls. BMI, WHR and plasma leptin levels were significantly associated with the IRS summary score and each of its components in both genders. Children with higher leptin levels (> 75thpercentiles) have significantly higher BP, TG, insulin levels and IRS scores than children with low leptin levels. The associations between plasma leptin level and the IRS components and score were still significant after adjusting for BMI in boys, but less so in girls. In both genders, after adjusting for WHR, plasma leptin levels were still significantly associated with the IRS components and summary score. The final model that included the standard covariates, BMI and leptin, but not WHR, was the most predictive of the IRS summary score among school children. They concluded that insulin resistance syndrome in childhood, characterized by high blood pressure, dyslipidemia, and hyperinsulinemia, may be an early marker of cardiovascular risk. From the present, at least in this study, BMI and leptin in combination are the most predictive markers of insulin resistance syndrome among school children in Taiwan. On the other hand, the interrelationship between insulin, leptin and growth hormone in growth hormone –treated children has been studied. In a research conducted by Zadik Z. et al, they examined insulin homeostasis during growth hormone therapy, and investigated the effect of GH treatment on insulin and leptin concentration in obese children. In these patiens (obese children with Prader-Willi Syndrome and treated with growth hormone; non-obese short children and treated �with growth hormone) increased insulin dosage did not induce an increase in leptin concentration as had been hypothesized (21). About plasma leptin concentrations in obese children and physical training, a study was published in the American Journal of Clinical Nutrition on 1999 (22). Little is known in this relationship. The objective of this study was to dermine the effects of 4-mo periods with and without physical training on leptin in obese children and to explore the determinants of leptin at baseline and in response to physical training. They studied 34 obese, 7-11 years old children randomly assigned to engage physical training during either the first or second 4 months of the 8 months study. The results demonstrated that in obese children, leptin concentration decreased during 4 months of physical training and increased during a subsequent 4 months period without physical training, fat mass was highly correlated with baseline leptin, and greater reductions in leptin during 4 months of physical trainin were seen in children with higher pretraining leptin and in those whose total mass increased least. An important study about the role of leptin and lipoproteins during weight reduction in overweight children was conducted in Vienna (23). They studied the possible association of leptin with plasma lipoproteins. They measured leptin, lipoprotein cholesterol and apolipoproteins (apo) A-I and B in 34 obese children (age 12.5 years and relative BMI 28%) before and after three weeks of weight reduction in a dietary camp. Lipoprotein binding of endogenous and exogenously radiolabelled leptin was studied by preparative ultracentrifugation. The conclusions in this study were that plasma leptin decreases in overweight children undergoing short term weight reduction. In obese children, plasma apo A-I and HDL cholesterol are independent predictors of leptin concentrations during weight loss, respectively. In addition, HDLs transport a variable portion of leptin in the circulation; therefore is important to consider this interaction for leptin physiology. Conclusions Leptin is an adipocyte -secreted hormone that seems to play an important role in the body weight regulation in obese children. Despite a clear bodystat function in obese children, its physiological role is not yet fully understood. The studies here presented showed the role of leptin to predict weight gain in obese children and its interrelationship with other parametes, such as insulin, lipoproteins, exercise, and growth hormone. However, furhter studies are necessary to clarify this relationship. Leptin is significantly broadening our understanding of the mechanisms underlying neuro-endocrine function. We know about the implications of leptin as a lipostatic factor and central satiety agent. However, the distribution of leptin receptors in peripheral tissues provided a fertile area for investigation and a more dynamic view of leptin started to unfold. Considerable evidence for systemic effects of leptin on specific tissues and metabolic pathways indicates that leptin operates both directly and indirectly to initiate complex pathophysiological processes. To us, studying the biochemical and molecular mechanisms in which leptin of obese children is involved represent one of the major challenges ahead. Dietitians should participate more not only in the nutritional services to obese children, but in metabolic, molecular, and physiological research in this field. References 1. Pi Sunyer FX. 1990; Health implications of obesity. Am J. Clin. Nutr. 2: 15995-16035. 2. 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Holub M et. al., Op cit � Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. For more information see, http://dublincore.org/documents/dces/. Title A name given to the resource Respyn Revista de Salud Pública y Nutrición Description An account of the resource La Revista Salud Pública y Nutrición, inicia en el 2000 y es una publicación universitaria con periodicidad trimestral, producida por la Subdirección de Investigación, Innovación y Posgrado de la Facultad de Salud Pública y Nutrición y la valiosa colaboración de la Dirección de Tecnologías de Información de la Universidad Autónoma de Nuevo León. Tiene como finalidad publicar y divulgar la productividad científica al ofrecer un espacio con visibilidad global para difundir toda aquella información sobre salud pública y nutrición que se genera en los ámbitos académico y científico tanto en el entorno local, regional, nacional e internacional. Creator An entity primarily responsible for making the resource Universidad Autónoma de Nuevo León, Facultad de Salud Pública y Nutrición Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 2000 Text A resource consisting primarily of words for reading. Examples include books, letters, dissertations, poems, newspapers, articles, archives of mailing lists. Note that facsimiles or images of texts are still of the genre Text. Título Uniforme Respyn Revista de Salud Pública y Nutrición Año de publicación El año cuando se publico 2001 Volumen Volumen de la revista 2 Número Número de la revista 4 Mes de publicación Mes cuando se publicó Octubre-Diciembre Día Día del mes de la publicación 1 Periodicidad La periodicidad de la publicación (diaria, semanal, mensual, anual) Trimestral Dublin Core The Dublin Core metadata element set is common to all Omeka records, including items, files, and collections. 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Tiene como finalidad publicar y divulgar la productividad científica al ofrecer un espacio con visibilidad global para difundir toda aquella información sobre salud pública y nutrición que se genera en los ámbitos académico y científico tanto en el entorno local, regional, nacional e internacional. Publisher An entity responsible for making the resource available Universidad Autónoma de Nuevo León, Facultad de Salud Pública y Nutrición Contributor An entity responsible for making contributions to the resource Ramos Peña, Esteban Gilberto, Editor Responsable Rocha Flores, Alejandra Berenice, Editor Técnico Date A point or period of time associated with an event in the lifecycle of the resource 2001-10-01 Type The nature or genre of the resource Revista Format The file format, physical medium, or dimensions of the resource text/pdf Identifier An unambiguous reference to the resource within a given context 2021018 Source A related resource from which the described resource is derived Fondo Universitario Language A language of the resource spa Relation A related resource https://respyn.uanl.mx/index.php/respyn Coverage The spatial or temporal topic of the resource, the spatial applicability of the resource, or the jurisdiction under which the resource is relevant Monterrey, N. L. 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